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2020年度全球CAR-T細胞領域研究進展盤點!

近年來,CAR-T細胞因高度的特異性以及強大的抗腫瘤免疫功能被廣泛應用于各種惡性腫瘤的實驗研究和臨床治療,尤其是在血液系統腫瘤領域取得很好的療效。當然,CAR-T細胞不僅僅在血液系統腫瘤領域取得了較大突破,在實體腫瘤中同樣被認為最有前景的腫瘤治療方式之一。

 

那么,2020年,CAR-T細胞領域擁有諸多突破性進展,本文梅斯醫學選取一些重磅級研究,帶您一起回顧一下CAR-T細胞領域最有價值的研究進展。


1. Cell:顛覆!殺傷性T細胞有助開發出更好靶向實體瘤的CAR-T細胞 


免疫治療在腫瘤治療領域發揮重要作用,且不斷取得新進展,尤以針對T細胞活化抑制性通路的單克隆抗體(也被稱為免疫檢查點抑制劑) 和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)治療最具代表性。目前,CAR-T細胞治療在血液系統惡性腫瘤中取得了較好的結果,但同時也面臨著很多亟待解決的問題。

 

殺傷性T細胞一直被認為是免疫系統的主力軍。每個殺傷性T細胞都攜帶像抗體受體一樣的受體,可以識別特定的靶標??茖W家們一直認為,殺傷性T細胞或多或少地從血液中循環到組織中,然后再循環到血液中,隨時摧毀被識別的靶標。然而,12月10日,來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員分析了人體和獼猴的血液和淋巴液樣本發現,殺傷性T細胞通常會留在血液中,不會進入器官和其他組織,而且淋巴液中存在的CD8 T細胞,通常是血液以外的器官和其他組織中遷移的CD8 T細胞,而不是血液中大量存在的經典殺傷性T細胞。這一發現可能有助于解決免疫學中的許多難題。

 

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Cell 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.11.019.

  

研究人員表示,這一發現擴展了人們對免疫細胞功能的深層理解,對基礎免疫學的影響重大。同時,這些發現可能會為CAR-T細胞的研究設計、基因編碼和細胞生產等帶來更加成熟、安全和有效的細胞治療技術。


  2. Nat Cancer:CAR-T療法與特殊抑制劑藥物結合有望治療多種類型癌癥 


與血液腫瘤不同,實體腫瘤微環境錯綜復雜,在微環境中,存在大量的纖維基質和免疫抑制細胞,而且往往伴隨血管畸形和纖維結締組織增生。來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等機構的研究人員研究發現,將CAR-T療法與PAK4抑制劑藥物相結合能促進工程化細胞攻擊腫瘤。

 

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PAK4抑制使GBM對CAR-T免疫療法產生敏感性.Nature Cancer. doi:10.1038/s43018-020-00147-8

 

在這項研究中,研究人員通過對膠質母細胞瘤小鼠模型進行分析發現,抑制PAK4或能降低血管的異常,從而改善T細胞的浸潤并抑制小鼠腫瘤的生長,大約80%PAK4被敲除的小鼠存活了至少60天,而所有野生型小鼠在腫瘤植入后的40天內發生了死亡。另外,利用EGFRvIII導向的CAR-T細胞療法和PAK4抑制劑進行的研究中,研究者發現,相比輸注5天后僅接受CAR-T細胞治療的小鼠相比,聯合治療的小鼠機體中腫瘤的生長減少了近80%,而值得注意的是,即使其它組的小鼠在腫瘤植入后33天內發生了死亡,聯合治療組中仍然有40%的小鼠存活了下來。

 

這項研究結果與之前研究結論不謀而合,通過抑制PAK4所實現的血管標準化或能改善藥物的運輸,并降低腫瘤的缺氧狀況,從而就能改善腫瘤對靶向性療法、放療和化療的反應率。同時,這項研究進一步揭示了通過PAK3抑制劑來重編程整個血管微環境從而促進并改善癌癥的細胞治療。

 

研究人員表示,這種療法或許并不僅僅局限于腦瘤,由于血管異常幾乎是每一種實體瘤的常見共同特征,因此其還能被用于治療諸如乳腺癌、胰腺癌等其它類型的癌癥。


 3. STM:中國科學家發現新型CAR-T療法使惡性腦瘤完全緩解率達60% 



過繼性T細胞療法得以改善實體瘤的治療,但仍面臨嚴重不良反應及系統性毒性等局限,來自中國藥科大學藥物科學研究院張燦教授團隊研發出一種更為安全有效的改善T細胞活力的策略。

 

研究團隊建立了新型的T細胞表面錨定技術,通過模擬跨膜蛋白的特性,利用疏水作用力先將脂質錨定在T細胞膜上,再將脂質與藥物脂質體通過點擊反應偶聯在T細胞膜上。

 

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T-Tre/BCN-Lipo-Ava細胞顯示出增強的TCR集群和免疫學突觸的形成,抗腫瘤反應得到改善.Science Translational Medicine, 12(571), eaaz6667. doi:10.1126/scitranslmed.aaz6667

 

研究人員將阿伐麥布(Avasimibe)與過繼T細胞用于實體瘤聯合治療,結果發現,新型鼠源工程化TCR-T和人源工程化CAR-T分別在原位黑色素瘤、肺轉移黑色素瘤及原位膠質母細胞瘤小鼠模型中展示出優異的治療效果。其中,工程化CAR-T細胞在原位膠質母細胞瘤小鼠模型中的完全緩解率達到60%,且生存期延長至100天以上。并且這種聯用策略具有較好的體內安全性。

 

研究者認為,工程化T細胞的給藥沒有產生明顯的全身副作用,這些細胞表面錨定的工程T細胞由于其簡單的生成和安全性,具有較高的轉化潛力,也為細胞工程化改造提供了新技術。


 4. Clin Cancer Res:中國科學家發現靶向GPC3的CAR-T細胞有望治療晚期肝細胞癌 


肝癌是全球最常見的癌癥致死原因之一,中國作為肝癌大國,整體上仍缺乏完善的篩查和規范的治療體系,據數據顯示,5年生存率目前只有約12%。目前,肝癌的主要治療手段包括手術切除、放射和介入治療,而這些治療方式對機體副作用較大、療效不確定,因而急需尋找新的有效的肝癌治療策略。 

 

來自中國上海交通大學醫學院的研究人員首次報告了靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)的CAR-T(CAR-GPC3 T)細胞療法治療肝細胞癌結果。

 

在這項研究中,研究人員對患有晚期GPC3+HCC(Child-Pugh A)的成年患者在環磷酰胺(cyclophosphamide)和氟達拉濱(fludarabine)誘導的淋巴細胞清除后,接受自體CAR-GPC3 T細胞治療,并評估這種療法的有效性和安全性。

 

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CAR-GPC3 T構建和研究設計示意圖.Clin Cancer Res 2020; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259

 

研究人員收納了13名符合條件的患者,并給予中位數19.9×108個CAR-GPC3 T細胞治療。結果發現,8名患者的CRS(1/2級)是可逆的。1例患者出現5級CRS?;颊邲]有出現3~4級神經毒性。隨訪3年,1年和6個月的總生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%。此外,研究人員證實有2名患者出現部分緩解,其中,1名患者病情穩定,在治療44.2個月后仍然存活。CAR-GPC3 T細胞增殖與腫瘤反應呈正相關。

 

總體來說,本研究初步揭示了CAR-GPC3 T細胞療法的安全性,且CAR-GPC3 T細胞在晚期肝細胞癌患者中具有抗腫瘤活性的早期跡象。


 5. PNAS:識別特定類型短糖鏈的CAR-T細胞有望治療一系列實體瘤


CAR-T療法的方法已經成功地用于治療淋巴瘤和白血病等血癌患者,CAR-T治療通過添加能識別癌細胞表面獨特特征的抗體片段來對患者自身的T細胞進行基因改造。在一項新的研究中,來自美國伊利諾伊大學厄本那香檳分校、芝加哥大學和丹麥哥本哈根大學的研究人員拓寬了潛在的具有短糖鏈連接的蛋白質靶標,通過基因改造的T細胞,對來自人類和小鼠的各種實體瘤癌細胞進行攻擊。

 

在某些癌細胞上異常短的糖鏈是由突變導致的,這些突變破壞了這些糖與蛋白質連接的分子途徑。研究人員從已知抗體與特定類型的異常糖相互作用開始,該糖與小鼠實體瘤癌細胞上的蛋白質相連。緊接著,研究人員測試了異常糖附近氨基酸序列的變化,以判斷是否會影響受體與該位點的結合。

 

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237-scFv與Tn-OTS8肽的親和力更高.PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.1920662117.

 

結果顯示,Tn-聚糖側翼的殘基(Tn-OTS8)為相互作用提供了顯著的結合能。用非同源人類抗原Tn-MUC1進行選擇,可產生與多種Tn-糖蛋白廣泛反應的scFv變異體。當配置為CAR時,表達這些scFv變體的工程T細胞表現出對O型糖基化缺陷的小鼠和人類癌細胞系改善的活性。T細胞現在可以識別帶有短糖的幾種不同蛋白質,與這些異常的糖鏈結合的藥物可以優先識別癌細胞。

 

研究人員表示,癌細胞在其表面表達某些蛋白,這些蛋白是由于不同種類的突變而產生的。盡管這些工程化細胞尚處于早期開發階段,但可以使用相同的T細胞產品來研究抗小鼠和人類癌癥的功效和安全性。


6. Science:CRISPR-Cas9編輯CAR-T療法可治療難治性癌癥 


發表在Science雜志上一項研究,公布了對3名患者進行基因編輯CAR-T治療的I期臨床試驗結果。該研究首次證實了CRISPR / Cas9技術能夠同時靶向人類多個基因的能力。經過CRISPR / Cas9基因編輯的CAR-T細胞可以在癌癥患者體內持續存在幾個月的時間,并且能夠穩定增殖并發揮功能。

 

在傳統的CAR T細胞療法中,患者的免疫細胞經過遺傳改造用來對抗癌癥。而本次試驗的方法有所差異。研究人員并沒有給予T細胞轉入任何靶向癌細胞抗原的CAR受體分子,而是首先使用CRISPR / Cas9編輯去除了3個關鍵基因。其中2個基因表達T細胞的天然受體,即TCRa與TCRb基因,第三個基因則表達PD-1,后者被認為是調控T細胞活性的關鍵“檢查點”分子。

 

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CRISPR-Cas9工程T細胞在患者體內的持續擴增和持久性.Science.DOI: 10.1126/science.aba7365

 

研究結果發現,相比原始的CAR-T細胞在體內不到一周的生存期,編輯后的細胞可在體內持續存在長達9個月的時間。在回輸患者體內幾個月后,研究人員抽取了更多血液,并分離了CRISPR編輯的細胞進行研究。結果表明,這些細胞仍然具有殺死腫瘤的能力。

研究人員表示,以前的研究表明這些細胞在幾天之內就會失去功能,因此,這項研究中的CRISPR編輯細胞在單次輸注后可以在更長的時間內保持抗腫瘤功能,這一事實令人鼓舞。

文章來源于MedSci梅斯 

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