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2020年細胞和基因治療CDMO行業布局

根據Frost & Sullivan 團隊的報告,細胞和基因療法在發現和臨床階段的研發費用在9億美元至11億美元,臨床階段的費用在8億美元至12億美元。下面一起來看看細胞和基因療法相關布局


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細胞和基因治療:創新療法的新方向



(一)細胞治療:CAR-T 是目前商業化的主流方向

細胞療法的原理是通過向患者移植正?;蛏锕こ谈脑爝^的人體細胞以替代失去正常功能的細胞。人體中包含200多種不同的特殊細胞類型,例如肌肉,骨骼或腦細胞。這些細胞在體內執行特定功能,疾病或衰老可能導致人體細胞失去這些分化細胞。在許多情況下,這種缺失是不可逆的,也就意味著患病或丟失的細胞不再能被健康的細胞所補充。細胞療法旨在將新的健康細胞人為地引入患者體內,以替代患病或缺失的細胞。


細胞治療最早可以追溯到上個世紀30年代,而近代細胞治療的快速興起則是在2011年之后。2011年10月,法國科學家拉爾夫·斯坦曼因“發現樹突狀細胞和其在后天免疫中的作用”獲得諾貝爾醫學獎,標志著生物免疫治療成為癌癥治療的新型療法。此后,細胞治療迅速興起,在一些復雜的腫瘤疾病治療中率先進行臨床試驗,被Science雜志評為2013年10大科技突破之首。


細胞療法按照引入的細胞種類可以分為干細胞治療和免疫細胞治療。


干細胞治療是利用人體干細胞的分化和修復原理,把健康的干細胞移植到病人體內,以達到修復病變細胞或重建功能正常的細胞和組織的目的。干細胞是一類具有無限的或者永生的自我更新能力的細胞、能夠產生至少一種類型的、高度分化的子代細胞,具有多能性和全能性、自我更新能力和高度增殖能力等優點?;颊咦泽w干細胞較易獲得,致癌風險也很低,同時也沒有免疫排斥及倫理爭議等問題,被更多地應用于臨床。用于臨床治療的干細胞種類主要有骨髓干細胞、造血干細胞、神經干細胞等。干細胞治療被廣泛應用于臨床各類疾病的治療,主要包括血液類疾病、器官移植、心血管系統疾病、肝臟疾病、神經系統疾病、組織創傷等方面。


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免疫細胞治療的原理是采集人體自身的免疫細胞并進行體外培養擴增,同時加強其靶向性和殺傷力,最后再輸入到病人體內以消滅病原體、癌細胞。免疫細胞是指參與免疫應 答或與免疫應答有關的細胞,包括NK細胞、T細胞、B細胞、巨噬細胞等。目前免疫細胞療法主要被運用于癌癥的治療,根據所使用的的免疫細胞不同,分為細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)療法、API生物免疫治療、DC+CIK細胞療法、自然殺傷細胞(NK)療法、 DC-T細胞療法等。


免疫細胞療法在癌癥治療上的應用主要是通過過繼性免疫治療實現的。過繼性免疫治療是指從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞,在體外進行擴增和功能鑒定,然后向患者回輸, 從而達到直接殺傷腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞的目的。過繼性免疫治療主要分為三大類:一種方法是利用從患者的腫瘤中分離出的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),在實驗室中擴大其數目,然后再注入患者體內;第二種方法是改造從患者身上收獲的T細胞,使其表達腫瘤抗原特異性T細胞受體(TCR),以便T細胞可以識別和攻擊表達這種抗原的腫瘤細胞;第三種方法與TCR類似,區別在于其在T細胞上構建的是一個嵌合型抗體受體(CAR),從而讓免疫T細胞不僅能夠特異性地識別癌癥細胞,同時可以激活T細胞殺死癌癥細胞。


目前CAR-T是唯一被FDA批準的過繼性免疫療法。TIL和TCR治療只能靶向和消除在特定情況下(當抗原與主要組織相容性復合物或MHC結合時)呈遞其抗原的癌細胞。而CAR的主要優勢在于,即使不通過MHC將抗原呈遞到表面,它們也能與癌細胞結合,這會使更多的癌細胞容易受到攻擊。但是,CAR-T細胞只能識別自身在細胞表面自然表達的抗原,因此潛在的抗原靶標范圍比TCR小。


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(二)基因治療:腺相關病毒載體平臺得到廣泛布局 

廣義的基因治療指通過糾正或補償異?;蛉毕菀赃_到治療疾病的一種治療方法。基因作為遺傳物質的基本單位,具有控制遺傳性狀表達和活性調節的作用。當人類的基因出現異常時往往會出現一些病狀,基因突變最典型的病癥就是鐮刀性貧血癥,此外還有唐氏綜合征、白化病、色盲、血友病、巨腦癥,同時癌癥、腦積水、癲癇、自閉癥、脈管性疾病、皮膚生長異常等疾病都與基因突變有一定的相關性?;蛑委熆梢酝ㄟ^基因轉移或基因調控對的方法,將帶有治療性的基因導入患者體內,正?;虻谋磉_可以治療患者的疾病。


基因治療的最早嘗試可追溯到上個世紀70年代,基因治療的發展可以根據人類的技術水平與認知水平劃分為三個階段:


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萌芽期(1970~1989):1970年美國醫生Stanfield Rogers試圖通過注射含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對姐妹的精氨酸血癥,但試驗不幸失敗。兩年后美國著名生物學家 Theodore Friedmann等人在《Science》發表具有劃時代意義的前瞻性評論《基因治療能否用于人類遺傳???》提出了基因治療是否可以用于人類疾病治療的設問。這些嘗試 和設想在醫學、學術、法律、宗教、倫理各界引發了人們的爭議,對于這種全新的治療方法,當時社會的態度更多是恐懼與質疑。直到1989年,FDA才同意現將載體導入作為 “基因標記”的臨床試驗。1990年才正式批準進入臨床試驗。


狂熱期(1990~1995)1990年9月,美國國立衛生研究院的William French Anderson 醫生團隊針對重癥聯合免疫缺陷病開展了臨床基因治療。他們從一4歲女孩體內抽取白細胞,在體外利用逆轉錄病毒載體將能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ADA基因插入到白細胞基因組中,最后將這些基因工程改造過的白細胞重新輸入女孩體內。接受治療后,其機體產生ADA的能力有所提高。William French Anderson也因此被稱為“基因治療之父”。這一次臨床治療的成功極大地鼓舞了醫學界,此后基因治療出現一段爆發期,這幾年內超過100個臨床方案經過FDA批準進入了臨床試驗階段。


理性期(1996~2012):1999年,18歲的美國男孩Jesse Gelsinger參與了美國賓夕法尼亞大學基因治療項目并接受腺相關病毒載體注射,4天后,男孩因多器官衰竭死亡?;?治療進入最艱難的寒冬時期。熱潮退去后,人們開始對基因治療進行冷靜的思考。2003 年,FDA暫時中止了所有用逆轉錄病毒來基因改造血液干細胞的臨床試驗;經過3個月嚴 格審核權衡后,又允許基因治療臨床試驗繼續進行。同年10月,中國批準了基因治療藥 物“今又生”上市,成為世界上第一個國家批準的基因治療藥物,這是一個腺相關病毒介導 的P53病毒載體,用于晚期鼻咽癌配合放療的聯合治療,但它的批準上市一直存在爭議,臨床應用也很有限,2008年被吊銷生成許可。


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成長期(2012至今):2012年,荷蘭UniQure公司的Glybera由歐盟審批通過,這個項目采用腺相關病毒作為載體,用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴重肌肉疾病,它的獲批上市開啟了基因治療的新時代。雖然這個Glybera被證明有效,但當時只有一名病人使用 Glybera接受了治療。此后,基因治療的商業化進程出現了停滯。2016年,意大利San Raffaele Telethon研究所與葛蘭素史克(GSK)公司合作開發的基因療法Strimvelis實現 了18位腺苷脫氨酸缺乏性重度聯合免疫缺陷癥(ADA-SCID)患兒的完全治愈,同年, Strimvelis獲得歐盟的上市許可,使基因治療技術的商業化邁出重大的一步。2017年12 月,美國公司Spark Therapeutics的基因療法Luxturna獲批上市,成為首款在美國獲批、 靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法。自2012年來,基因治療發生了一個重要的模式轉變:基因補充策略變得更為全面,基因編輯、目標基因重組、反義寡核苷酸誘導外顯子跳躍以及RNA干擾都進入臨床,這對于那些簡單增加功能正常的基因不足以改善的顯性疾病十分重要。

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基因治療可根據實現手段的不同分為離體治療和體內治療兩大類。體內基因治療和體外 基因治療的研發管線各占一半,病毒仍是最常用的基因載體。采用體內方法還是體外方法由很多因素決定,比如疾病產生部位、體內細胞的獲取難度等等,總體來說,體內方法和體外方法沒有顯著的優劣差異。大多數的體外細胞基因治療采用的是自體細胞,占體外基因治療管線的58%,只有14%的管線使用的是同種異體細胞。這主要是因為異體細胞雖然減少了患者的治療時間和壓力,但是存在免疫反應的問題。無論是體內和體外治療,59%的研發管線都使用病毒載體,僅13%采用質粒、信使RNA、脂質體等非病毒載體。病毒載體中,腺相關病毒(AAV)由于其低毒力、高轉導率、成本可控、低插入風險的特點被廣泛運用于基因治療中。


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目前應用最廣泛的平臺依次是腺相關病毒、慢病毒、腺病毒等,CDMO龍頭普遍都有這幾個平臺的技術布局,如Lonza主要生產腺相關病毒和慢病毒、同時也生產腺病毒和溶瘤病毒等。


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基因和細胞治療CDMO:龍頭加緊布局的潛力市場



(一)行業內研發參與者顯著增加,企業聯合推進研發管線

目前細胞和基因治療行業內的企業大約有391家。這些公司中有一些非常小的參與者, 他們只研究一兩種療法,行業內的大公司產品線則能達到十幾個項目。參與基因治療產品研發的公司包括生物科技公司、新興制藥公司以及中大型制藥公司。在最活躍的前20 家公司中,REGENXBIO以16種正在開發的基因療法的數量領先。REGENXBIO一方面 利用NAVAAV平臺推進基因治療候選產品的內部管道,另一方面與其他基因治療公司合作,利用NAV技術來創造收入。該公司最先進的內部基因療法處于II期,其中RGX-121是一種治療粘多糖多西癥(Hunter綜合征)的一次性療法,RGNX-001則可用于治療家族性高膽固醇血癥。2018年1月被Celgene收購的Juno Therapeutics與Genethon合并,成為第二大最活躍的細胞基因治療公司。在大型制藥公司中,諾華和Kite Pharma (現已歸吉利德所有)進入前20名。前20的企業還有基因編輯公司Sangamo Therapeutics、CRISPR Therapeutics和Editas。大型制藥公司包括賽諾菲、Biogen、葛蘭素史克、輝瑞和強生雖然沒有進入前20的行列,但也已經在基因治療上有所布局。


企業的合作聯盟在推動基因治療的管線研究上起到了不容忽視的作用。對于合作協議的 雙方來說,聯盟有助于基因治療業務的成長。2012-18年期間(截至2018年9月),共簽署了351個基因治療合作,交易總價值為410億美元??傮w看,合作協議的數量和金額都在逐年增加。值得注意的是,2017年簽署的合作協議金額大幅下降,但同時又是合作協議 數量最多的一年。相比之下,2018年是2012年以來簽署金額最多的一年,其中包括一筆40多億美元的協議。而最重要的是一筆32億美元的交易,這筆交易中吉利德的Kite Pharma獲得了Sangamo Therapeutics公司鋅指核酸酶基因編輯技術的專有權,Kite將利 用該技術開發AAV T細胞和自然殺傷細胞療法,包括自體和異體療法。吉利德在2017年收購了凱特制藥,以建立一個專注于腫瘤細胞治療的平臺。

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(二)基因治療和細胞治療CDMO市場有望迎來爆發增長

由于基因療法的發展出現了積極的轉變,在研管線開始迅速增長。學術研究與臨床實踐的成功吸引了風險投資者和大型制藥公司以及中大型制藥公司對再生醫藥公司的大力投資,使該領域得以向前發展。臨床前到注冊前階段的活躍基因療法在研管線數量已經發生了巨大的變化。長時間以來,特別是在2004-2014年期間,正在進行 的治療數量幾乎沒有變化。但近年來,這個項目的數量迅速增長,達到了700多個項 目,表明人們對這個領域的投入顯著增加。


隨著醫學技術與相關法規的成熟,全球的基因治療市場將迎來數量級的增長。根據 Evaluate Pharma的預測,基因治療產品的銷售額將從2017年的1000萬美元增長到2024年的136億美元,其CAGR可達180%。相比之下更為成熟的細胞療法將從2017年2億美元的銷售額增長到2024年的168億美元,CAGR為88%。

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與傳統藥物研發相比,基因療法和細胞療法需要的研發投入更高。根據Frost & Sullivan 的報告,細胞核基因療法在發現和臨床階段的研發費用在9億美元至11億美元,臨床階段的費用在8億美元至12億美元。因此在基因療法和細胞療法研發領域,對于利用專業的外 包研發生產團隊以降低成本的需求很高。


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由于行業內的研發規模有限,細胞與基因療法仍處于初期階段。但隨著市場對于創新和優化的需求持續增加,會使得基因治療和細胞治療的分工更為細化,從而推動藥企和生物科技會尋求專業的CRO和CDMO服務以降低成本。根據Frost & Sullivan的估計,基因和細胞治療的CMO/CDMO外包市場由2013年的5億美元增長到2017年的12億美元,復合年增長率為23.2%,預計2022年可達到36億美元,2017年后的復合增長率可達到 24.3%。


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細胞和基因治療CDMO的全球布局


與傳統化學藥生產相比,基因治療產品的生產要求更高,病毒載體的生產是目前基因治 療商業化的一個瓶頸。在公司從小規模試驗轉向大規模研究,最后進行大規模商化的過 程中,基因治療的載體供應成為了一個至關重要的問題。FDA專員Scott Gottlieb強調載 體生產是目前基因療法商業化中的一個大問題,他指出,基因治療標準審查時間的大約 80%花在了生產和質量問題上。病毒載體制造過程繁瑣復雜、成本高昂且受到高度調節。在監管上,在臨床試驗的早期難以滿足cGMP的所有要求。在產品分析上,也缺乏評估載體效力和安全性的標準化分析方法。在運輸上,病毒載體需要在遠低于傳統生物制劑的溫度下進行保存。


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